Водородная вода - исследования (Часть 2)

Продолжение перевода научной статьи Хидео Охты в области водородной воды Первая часть перевода исследования 7.2. Профилактика снижения позн...

Продолжение перевода научной статьи Хидео Охты в области водородной воды

Первая часть перевода исследования

7.2. Профилактика снижения познавательной способности

Хронический физический стресс у мышей повышает уровень окислительного стресса в головном мозге, нарушает обучение и память [100, 101]. Потребление водородной воды ad libitum ("по желанию") подавляло увеличение окислительного стресса и предотвращало когнитивные нарушения. Нервная пролиферация в зубчатой ​​извилине гиппокампа была подавлена ​​сдерживающим стрессом [101]. Потребление водородной воды улучшило уменьшенное распространение; однако механистическая связь между Н2-зависимыми изменениями в нейрогенезе и когнитивными нарушениями остается неясной. Таким образом, постоянное потребление водородной воды уменьшало окислительный стресс в мозге и предотвращало вызванное стрессом снижение обучения и памяти [98].

7.3. Профилактическое и терапевтическое воздействие на модель болезни Паркинсона

При болезни Паркинсона митохондриальная дисфункция и связанный с ней окислительный стресс являются основными причинами потери дофаминергических клеток в черной субстанции [102]. Водород в питьевой воде вводили до или после стереотаксической операции по поводу вызванной 6-гидроксидопамином дегенерации нигрострита у крыс на модели болезни Паркинсона. Водородная вода предотвращала как развитие, так и прогрессирование нигростриатальной дегенерации. Водородная вода, вероятно, замедляет развитие и прогрессирование болезни Паркинсона [103].

Питьевая водородная вода подавляла дофаминергическую потерю нейронов в другой модели болезни Паркинсона, индуцированной MФTП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) [104].

7.4. Модель предотвращения атеросклероза

Окислительный стресс связан с атеросклерозом [105, 106]; однако большинство клинических испытаний пищевых антиоксидантов не показали заметного успеха в профилактике атеросклеротических заболеваний [8, 107, 108]. Питьевая водородная вода ad libitum ("по желанию") снижала уровень окислительного стресса в аорте и предотвращала атеросклероз у мышей, нокаутированных по аполипопротеину E [109]. Таким образом, потребление водородной воды имеет потенциал для предотвращения атеросклероза более эффективно, чем другие антиоксиданты [110].

7.5. Улучшение метаболического синдрома

Повышенный окислительный стресс при ожирении влияет на метаболический синдром [111]. Длительное употребление водородной воды значительно контролировало жир и массу тела, несмотря на отсутствие изменений в потреблении пищи и воды. Кроме того, питье водородной воды снижало уровень глюкозы в плазме, инсулина и триглицеридов, влияние которых на гипергликемию было похоже на ограничение диеты [112]. Механистическое исследование показало, что экспрессия генов печеночного гормона, фактора роста фибробластов 21 (FGF21) была повышена, что должно привести к увеличению расхода жирных кислот и глюкозы. Действительно, питье водородной воды стимулировало энергетический обмен, измеряемый потреблением O2 и высвобождением CO2. Эти результаты свидетельствуют о потенциальной пользе H2 в улучшении состояний ожирения, диабета и метаболического синдрома [112].

7.6. Предотвращение побочных эффектов противоопухолевых препаратов

Цисплатин является широко используемым противораковым препаратом при лечении широкого спектра опухолей; однако его применение ограничено, вызывая нефротоксичность, которая может быть опосредована окислительным стрессом [113]. Вдыхание газообразного водорода (1% H2 в воздухе) или питье водородной воды улучшило смертность и потерю массы тела, вызванные цисплатином, и уменьшило нефротоксичность. Потребление водородной воды улучшило метаморфозы, сопровождающие снижение апоптоза в почках. Несмотря на его защитные эффекты против цисплатин-индуцированной токсичности, водород не снижал противоопухолевой активности цисплатина против линий раковых клеток in vitro и у мышей с опухолями in vivo. Таким образом, водород, будь то газообразный или водородная вода, может улучшить качество жизни пациентов во время химиотерапии [99]. Этот факт был подтвержден другой группой [114].

7.7. Антиаллергические реакции

На мышиной модели было продемонстрировано, что питье водородной воды может ослабить аллергическую реакцию немедленного типа, подавляя фосфорилирование FcεRI-ассоциированного Lyn и его нижестоящих сигнальных молекул, что впоследствии ингибирует активность NADPH-оксидазы и уменьшает образование перекиси водорода [115] , Эти результаты предполагают, что благотворное влияние H2 обусловлено не только его активностью по поглощению радикалов, но также и путем модуляции специфического сигнального пути.

7.8. Влияние на трансплантацию

Активные формы кислорода (АФК) способствуют развитию интерстициального фиброза и канальцевой атрофии, наблюдаемой при хронической нефропатии аллотрансплантата. Группа Накао проверила эффект лечения водородной водой на модели трансплантации почки, в которой аллотрансплантаты от крыс Льюиса были ортопически трансплантированы реципиентам Brown Norway, которые перенесли двустороннюю нефрэктомию. Питьевая водородная вода улучшала функцию аллотрансплантата, замедляла прогрессирование хронической нефропатии аллотрансплантата, уменьшала повреждение окислителем и выработку медиаторов воспаления и улучшала общую выживаемость. Воспалительные сигнальные пути, такие как митоген-активируемые протеинкиназы, были менее активированы в почечных аллотрансплантатах от крыс, обработанных водородной водой, по сравнению с нормальными крысами, обработанными водой. Таким образом, пероральная водородная вода является эффективным антиоксидантом и противовоспалительным средством, которое уменьшает хроническую нефропатию аллотрансплантата, улучшая выживаемость аллотрансплантатов почки крысы [116].

7.9. Другое

Было показано, что питьевая водородная вода предотвращает образование супероксида в срезах мозга у мышей, нокаутированных по SMP30 / GNL, обедненных витамином C [117], что водород в питьевой воде ослабляет вызванную шумом потерю слуха у морских свинок [118], что мыши с ускоренным старением, которые пьют водородную воду испытывали более мягкие формы когнитивных нарушений [119] и что водород проявлял потенциальные кардиозащитные эффекты у облученных мышей [120].

8. МЕТОДЫ ПРИЕМА ВОДОРОДА III: ВОДОРОДНЫЕ ИНЪЕКЦИИ

8.1. Преимущество инъекций

Несмотря на то, что пероральное введение безопасно и удобно, водород в воде очень быстро выходит, а некоторое его количество теряется в желудке или кишечнике, что затрудняет контроль концентрации вводимого H2. Введение водорода с помощью инъекционного солевого раствора с растворенным в нем водородом может обеспечить доставку более точных концентраций Н2 [121].

8.2. Влияние водородного солевого раствора на различные модели заболеваний

Группа Sun с большим успехом вводила насыщенный водородом солевой раствор путем перитонеальной инъекции различным подопытным животным. Таким образом солевой раствор водорода имеет потенциал в реальном клиническом лечении. Например, инъекция солевого раствора водорода показала нейропротекторные эффекты на модели крыс с гипоксией и ишемией у новорожденных [121]. Кроме того, солевой раствор Н2 был нанесен на модель-мышь с болезнью Альцгеймера, которая была получена путем интрацеребровентрикулярной инъекции пептида Aβ1-42. Водородная терапия снижала уровень окислительного стресса и маркеров воспаления и предотвращала дисфункцию памяти и моторную дисфункцию соответственно [122].

Они и другие группы продемонстрировали влияние на многие модели заболеваний, как опубликовано в следующих отчетах [123-130].

9. МЕТОДЫ ПРИЕМА ВОДОРОДА IV. ПРЯМОЕ ПОГЛОЩЕНИЕ ВОДОРОДА

9.1. Модель улучшение глаукомы

Водородные глазные капли готовили путем растворения H2 в физиологическом растворе и непосредственного введения на поверхность глаза [131, 132].

При острой глаукоме глаз кратковременное повышение внутриглазного давления вызывает значительное уменьшение толщины сетчатки вследствие ишемии-реперфузионного повреждения, обусловленного образованием активных форм кислорода [133]. Прямое применение глазных капель, содержащих водород, улучшает ишемическое реперфузионное повреждение сетчатки на модели крысы. При постоянном применении водородных глазных капель концентрация Н2 в стекловидном теле увеличивалась, а уровень •ОН снижался во время ишемической реперфузии сетчатки. Водородные глазные капли снижали количество клеток, положительных по апоптотическому и окислительному стрессу уже через 1 день после ишемического реперфузионного повреждения и уменьшали истончение сетчатки с сопровождающей активацией мюллеровой глии, астроцитов и микроглии через 7 дней после ишемического реперфузионного повреждения, улучшая восстановление толщины внутреннего слоя сетчатки до более 70%.

Кроме того, мы разработали глазные капли с растворенным водородом для непосредственного его введения в сетчатку и отслеживали динамику изменения уровня водорода во времени с помощью игольчатого водородного сенсорного электрода, введенного через склеру в стекловидное тело у крыс. Водород смог достичь стекловидного тела путем введения насыщенного водородом физиологического раствора. Когда водородные глазные капли вводили непрерывно, приблизительно 70% его было обнаружено на поверхности глаза. Через две минуты после начала введения концентрация H2 в стекловидном теле начала увеличиваться и достигала максимального уровня через 15 минут. В то время концентрация H2 составляла приблизительно 20% от H2 в глазных каплях. Максимальная концентрация водорода в стекловидном теле достигала примерно одной трети от значения, наблюдаемого на поверхности глаза [131].

9.2. Водородные ванны

Водород легко проникает в кожу и распространяется по всему организму через кровоток. Таким образом принятие ванны с теплой водой с растворенным Н2 является методом внедрения водорода в организм в повседневной жизни, особенно в Японии. Распределение по всему организму занимает всего 10 минут, судя по измерениям газообразного водорода в момент выдоха (неопубликованные результаты).

10. МЕТОДЫ ПРИЕМА ВОДОРОДА V: УВЕЛИЧЕНИЕ КИШЕЧНОГО ВОДОРОДА

10.1. Производство водорода кишечными бактериями

Другие медицинские газы, CO, NO и H2S, генерируются эндогенными ферментативными системами. Фармацевтическая разработка использовала преимущества этих систем для конструирования экзогенных молекул для моделирования эндогенных; однако млекопитающим не хватает собственного фермента для производства H2 [70].

Вместо эндогенных ферментативных систем спонтанное производство газообразного водорода в организме человека происходит путем ферментации непереваренных углеводов резидентной энтеробактериальной флорой [134]. Н2 переносится в портальную циркуляцию и выводится через дыхание в значительных количествах [135]. По этой причине измерение уровня Н2 в выдыхаемом воздухе используется для выявления мальабсорбции углеводов [76]; однако было проведено мало исследований физиологической функции газообразного водорода из желудочно-кишечного тракта в качестве антиоксиданта.

10.2. Являются ли ингибиторы α-глюкозидазы косвенным антиоксидантом?

Ингибиторы α-глюкозидазы представляют собой фармакологические агенты, которые специфически уменьшают постпрандиальную гипергликемию посредством замедления переваривания дисахаридов, тем самым уменьшая абсорбцию глюкозы. Крупномасштабное эпидемиологическое исследование показало, что лечение пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе ингибитором α-глюкозидазы было связано с 25% снижением риска прогрессирования диабета, 34% снижением риска развития гипертонии de novo, и снижение риска сердечно-сосудистых событий на 49% [136]. Кроме того, метаанализ семи долгосрочных исследований показал, что акарбоза снижает риск инфаркта миокарда у пациентов с диабетом 2 типа [137]. Такое снижение риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с диабетом 2 типа не наблюдалось при улучшенном гликемическом контроле, достигнутом благодаря усиленному лечению инсулином и глибенкламидом [138]. Фактически, акарбоза, которая является ингибитором α-глюкозидазы, заметно увеличивала продукцию водорода у добровольцев. Таким образом, мы предполагаем, что H2, продуцируемый кишечными бактериями, действует как уникальный антиоксидант и предотвращает сердечно-сосудистые события [139].

10.3. Противовоспалительные эффекты от водорода, производимые кишечными бактериями

Escherichia coli может вырабатывать значительное количество водорода, катализируя гидрогеназу. Kawai et al. изучали, может ли водород, выделенный из колонизированных в кишечнике бактерий, влиять на вызванный конканавалином А гепатит в организме мыши. Обогащение кишечной флоры кишечной палочкой, производящей водород, но не являющейся дефицитной по гидрогеназе мутантной кишечной палочкой, подавляло воспалением печени, вызванное конканавалином А. Эти результаты показывают, что водород, выделяемый кишечными бактериями, может подавлять воспаление [140]. Водород также обеспечивает подавление воспаления толстой кишки, вызванного декстрансульфатом натрия [141].

10.4. Другое

Диетическая куркума индуцировала продукцию водорода кишечными бактериями [142], и было показано, что лактулоза является косвенным антиоксидантом, улучшающим воспалительные заболевания кишечника [143].

11. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Несколько групп начали клинические исследования. Клинические испытания показали, что употребление водородной воды снижало маркеры окислительного стресса у пациентов с диабетом второго типа [144] или у пациентов с потенциальным метаболическим синдромом [145] и влияло на метаболизм глюкозы [144] и холестерина [145].

Гемодиализ с использованием диализирующего раствора с Н2 значительно снижал уровни хемоаттрактантного белка моноцитов плазмы 1 и миелопероксидазы [146].

12. РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИЙ ГЕНОВ И ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ БЕЛКОВ

Сообщалось, что водород действует как противовоспалительный и противоаллергический регулятор, индуцируя воспалительные цитокины и ингибируя фосфорилирующие сигнальные факторы; однако транскрипционные факторы и киназы, вовлеченные в эффекты, вызванные Hc, не были идентифицированы.

Водород снижает экспрессию провоспалительных факторов, включая TNF-α, IL-6, IL-1β, CCL2 и IL-10, TNF-γ, IL-12, ICAM-1 [85], HMGB-1 [147] , NF-κB [148], PGE2 и PGE2 [54].

Более того, водород повышает или понижает факторы, вовлеченные в апоптоз, в сторону ингибирования апоптоза: водород подавляет экспрессию проапоптотических факторов, включая каспазу 3 [92, 149] и каспазу 12 [92], каспазу 8 [86 ] и BAX [86]. Наоборот, водород стимулировал экспрессию антиапоптозных факторов Bcl-2 и Bcl-xL [86].

Водород участвует в регуляции различных факторов; активация PCNA, bFGF, HGF, IFN-γ и подавление i-NOS [87] и VEGF [54].

Играя роль в передаче сигнала, водород ингибирует фосфорилирование некоторых сигнальных белков, включая MEK, p38, ERK, JNK [116] и Lyn, Syk, PLCγ1, γ2, Akt, ERK1/2, JNK, p38, cPLA2, ASK1, IκBα [115].

Гемоксигеназа-1 (HO-1), микросомальный фермент, расщепляющий гем до оксида углерода, свободного железа и биливердина, участвует в защите клеток от окислительного стресса и считается новой терапевтической мишенью [150]. Примечательно, что H2 модулирует экспрессию HO-1, которая обычно усиливается этими медицинскими газами [48, 151]. Кроме того, H2 усиливает экспрессию FGF21, который является регулятором энергетического обмена [112].

Что касается существенных вопросов, остается неизвестным, как Н2 регулирует экспрессию генов и фосфорилирование, и являются ли вышеуказанная регуляция транскрипции и фосфорилирования причиной или следствием действия Н2. Первичная молекулярная мишень H2 остается неизвестной.

13. ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ: ВОПРОСЫ, ОЖИДАЮЩИЕ РАЗРЕШЕНИЯ В БУДУЩЕМ

В нашем первом отчете, опубликованном в 2007 году, мы указали, что H2 реагировал с сильными активными формами кислорода / азота, включая ●OH и ONOO– в бесклеточных реакциях. Клетки, культивируемые в среде, обогащенной Н2, были защищены от окислительного стресса за счет активности Н2, поглощающего ●OH, в зависимости от уменьшения ●ОН [12]; тем не менее, недавние данные показывают, что свойство поглощения не является единственным объяснением мощных полезных эффектов H2. Когда подопытные животные и люди потребляли H2, выпивая воду с растворенным H2, даже очень небольшое количество H2 было чрезвычайно эффективным. Трудно объяснить, что прямое восстановление ●ОН очень малым количеством Н2 раскрывает все функции Н2, потому что насыщенный уровень Н2 составляет всего 0,8 миллимолей на литр, а время пребывания ●OH в организме очень короткое.

Недавно мы показали, что H2 может накапливаться с печеночным гликогеном; это открытие указывает на возможное накопление H2 в определенной области; однако маловероятно, что количество Н2 будет достаточным для проявления всех его функций [112]. Кроме того, было показано, что употребление водорода в концентрации 0,04 или 0,08 миллимолей на литр является эффективным [104, 112]. Количество вводимого водорода, по-видимому, во многих случаях не связано со степенью воздействия. Кишечные бактерии производят более 1 литра газообразного водорода в день, тогда как количество Н2, поступающего из питьевой водородной воды, составляет менее 50 мл. Тем не менее, дополнительное количество Н2 в питьевой водородной воде однозначно эффективно.

Многие дополнительные вопросы водородной терапии, включая молекулярные механизмы, лежащие в основе заметных эффектов очень небольшого количества H2, остаются неясными. Первичная молекулярная мишень H2 остается неизвестной. Хотя H2 регулирует различные генные экспрессии и фосфорилирование белков, остается неясным, являются ли такие регуляции причиной или следствием эффектов, направленных против окислительного стресса. Один из открытых вопросов заключается в том, как какая конкретно роль H2 в противовоспалительных, противоаллергических и противоокислительных процессах. Таким образом, на этой стадии не следует классифицировать роли H2 по внешним эффектам.

Наконец, автор суммирует сообщения, показывающие влияние H2 на органы (Таблица 11)* [152].

* Таблица представлена в оригинальном исследовании на английском языке

1. Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet. 2005;39:359–407.
2. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Cargnoni A, Pasini E, Visioli O. The occurrence of oxidative stress during reperfusion in experimental animals and men. Cardiovasc Drugs Ther. 1991;5(Suppl 2):277–87.
3. Andersen JK. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? Nat Med. 2004;10(Suppl):S18–25.
4. Ohta S, Ohsawa I. Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease: on defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification. J Alzheimers Dis. 2006;9:155–66.
5. Ohta S, Ohsawa I, Kamino K, Ando F, Shimokata H. Mitochondrial ALDH2 deficiency as an oxidative stress. Ann N Y Acad Sci. 2004;1011:36–44.
6. Chang JC, Kou SJ, Lin WT, Liu CS. Regulatory role of mitochondria in oxidative stress and atherosclerosis. World J Cardiol. 2010;2:150–9.
7. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000;408:239–47.
8. Steinhubl SR. Why have antioxidants failed in clinical trials? Am J Cardiol. 2008;101:14D–9D.
9. Hercberg S, Kesse-Guyot E, Druesne-Pecollo N, et al. Incidence of cancers, ischemic cardiovascular diseases and mortality during 5-year follow-up after stopping antioxidant vitamins and minerals supplements: a postintervention follow-up in the SU.VI.MAX Study. Int J Cancer. 2010;127:1875–81.
10. Brambilla D, Mancuso C, Scuderi MR, et al. The role of antioxidant supplement in immune system, neoplastic, and neurodegenerative disorders: a point of view for an assessment of the risk/benefit profile. Nutr J. 2008;7:29.
11. Hackam DG. Review: antioxidant supplements for primary and secondary prevention do not decrease mortality. ACP J Club. 2007;147:4.
12. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007;13:688–94.
13. Salganik RI. The benefits and hazards of antioxidants: controlling apoptosis and other protective mechanisms in cancer patients and the human population. J. Am. Coll. Nutr. 2001;20:464S–72S.
14. Sauer H, Wartenberg M, Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation. Cell. Physiol. Biochem. 2001;11:173–86.
15. Liu H, Colavitti R, Rovira II, Finkel T. Redox-dependent transcriptional regulation. Circ. Res. 2005;97:967–74.
16. Harma MI, Harma M, Erel O. Measuring plasma oxidative stress biomarkers in sport medicine. Eur J Appl Physiol. 2006;97:505.
17. Tanriverdi H, Evrengul H, Kuru O, et al. Cigarette smoking induced oxidative stress may impair endothelial function and coronary blood flow in angiographically normal coronary arteries. Circ J. 2006;70:593–9.
18. Grassi D, Desideri G, Ferri L, Aggio A, Tiberti S, Ferri C. Oxidative stress and endothelial dysfunction: say no to cigarette smoking. Curr Pharm Des. 2010;16:2539–50.
19. Agarwal R. Smoking, oxidative stress and inflammation: impact on resting energy expenditure in diabetic nephropathy. BMC Nephrol. 2005;6:13.
20. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol. 2003;552:335–44.
21. Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006;443:787–95.
22. Halliwell B, Gutteridge JM. Biologically relevant metal ion-dependent hydroxyl radical generation. An update. FEBS Lett. 1992;307:108–12.
23. Peled-Kamar M, Lotem J, Wirguin I, Weiner L, Hermalin A, Groner Y. Oxidative stress mediates impairment of muscle function in transgenic mice with elevated level of wild-type Cu/Zn superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:3883–7.
24. Chan PH, Epstein CJ, Li Y, et al. Transgenic mice and knockout mutants in the study of oxidative stress in brain injury. J Neurotrauma. 1995;12:815–24.
25. Mitsui A, Hamuro J, Nakamura H, et al. Overexpression of human thioredoxin in transgenic mice controls oxidative stress and life span. Antioxid Redox Signal. 2002;4:693–6.
26. Stefanova N, Reindl M, Neumann M, et al. Oxidative stress in transgenic mice with oligodendroglial alpha-synuclein overexpression replicates the characteristic neuropathology of multiple system atrophy. Am J Pathol. 2005;166:869–76.
27. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science. 2005;308:1909–11.
28. Stockl P, Zankl C, Hutter E, et al. Partial uncoupling of oxidative phosphorylation induces premature senescence in human fibroblasts and yeast mother cells. Free Radic Biol Med. 2007;43:947–58.
29. Jia JJ, Zhang X, Ge CR, Jois M. The polymorphisms of UCP2 and UCP3 genes associated with fat metabolism, obesity and diabetes. Obes Rev. 2009;10:519–26.
30. Jia JJ, Tian YB, Cao ZH, et al. The polymorphisms of UCP1 genes associated with fat metabolism, obesity and diabetes. Mol. Biol. Rep. 2010;37:1513–22.
31. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ. Res. 2010;107:1058–70.
32. Ohsawa I, Nishimaki K, Murakami Y, Suzuki Y, Ishikawa M, Ohta S. Age-dependent neurodegeneration accompanying memory loss in transgenic mice defective in mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 activity. J Neurosci. 2008;28:6239–49.
33. Endo J, Sano M, Katayama T, Hishiki T, et al. Metabolic remodeling induced by mitochondrial aldehyde stress stimulates tolerance to oxidative stress in the heart. Circ Res. 2009;105:1118–27.
34. Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radic Biol Med. 2010;49:1603–16.
35. Vaziri ND, Rodriguez-Iturbe B. Mechanisms of disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:582–93.
36. Bolli R, Jeroudi MO, Patel BS, et al. Marked reduction of free radical generation and contractile dysfunction by antioxidant therapy begun at the time of reperfusion. Evidence that myocardial "stunning" is a manifestation of reperfusion injury. Circ Res. 1989;65:607–22.
37. Zweier JL. Measurement of superoxide-derived free radicals in the reperfused heart. Evidence for a free radical mechanism of reperfusion injury. J Biol Chem. 1988;263:1353–7.
38. Bolli R, Patel BS, Jeroudi MO, Lai EK, McCay PB. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap alpha-phenyl N-tert-butyl nitrone. J Clin Invest. 1988;82:476–85.
39. Vanden Hoek T, Becker LB, Shao ZH, Li CQ, Schumacker PT. Preconditioning in cardiomyocytes protects by attenuating oxidant stress at reperfusion. Circ Res. 2000;86:541–8.
40. Halliwell B, Gutteridge JM. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. Arch. Biochem. Biophys. 1986;246:501–14.
41. Halestrap AP, Clarke SJ, Khaliulin I. The role of mitochondria in protection of the heart by preconditioning. Biochim Biophys Acta. 2007;1767:1007–31.
42. Flaherty JT, Pitt B, Gruber JW, Heuser RR, Rothbaum DA, Burwell LR, George BS, Kereiakes DJ, Deitchman D, Gustafson N, et al. Recombinant human superoxide dismutase (h-SOD) fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation. 1994;89:1982–91.
43. Richard VJ, Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Therapy to reduce free radicals during early reperfusion does not limit the size of myocardial infarcts caused by 90 minutes of ischemia in dogs. Circulation. 1988;78:473–80.
44. Ristow M, Zarse K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: The concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis) Exp Gerontol. 2010;45:410–8.
45. Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:8665–70.
46. Penna C, Rastaldo R, Mancardi D, et al. Post-conditioning induced cardioprotection requires signaling through a redox-sensitive mechanism, mitochondrial ATP-sensitive K+ channel and protein kinase C activation. Basic Res Cardiol. 2006;101:180–9.
47. Downey JM, Cohen MV. A really radical observation--a comment on Penna et al. in Basic Res Cardiol (2006) 101:180-189. Basic Res Cardiol. 2006;101:190–1.
48. Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Recent advances in hydrogen research as a therapeutic medical gas. Free Radic Res. 2010;44:971–82.
49. Setsukinai K, Urano Y, Kakinuma K, Majima HJ, Nagano T. Development of novel fluorescence probes that can reliably detect reactive oxygen species and distinguish specific species. J Biol Chem. 2003;278:3170–5.
50. Kikkawa YS, Nakagawa T, Horie RT, Ito J. Hydrogen protects auditory hair cells from free radicals. Neuroreport. 2009;20:689–94.
51. Taura A, Kikkawa YS, Nakagawa T, Ito J. Hydrogen protects vestibular hair cells from free radicals. Acta Otolaryngol Suppl. 2010;00:95–100.
52. Qian L, Cao F, Cui J, et al. Radioprotective effect of hydrogen in cultured cells and mice. Free Radic Res. 2010;44:275–82.
53. Schoenfeld MP, Ansari RR, Zakrajsek JF, et al. Hydrogen therapy may reduce the risks related to radiation-induced oxidative stress in space flight. Med Hypotheses. 2011;76:117–8.
54. Kawasaki H, Guan J, Tamama K. Hydrogen gas treatment prolongs replicative lifespan of bone marrow multipotential stromal cells in vitro while preserving differentiation and paracrine potentials. Biochem Biophys Res Commun. 2010;397:608–13.
55. Murphy MP, Smith RA. Drug delivery to mitochondria: the key to mitochondrial medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2000;41:235–50.
56. Murphy MP. Selective targeting of bioactive compounds to mitochondria. Trends Biotechnol. 1997;15:326–30.
57. Smith RA, Murphy MP. Mitochondria-targeted antioxidants as therapies. Discov Med. 2011;11:106–14.
58. Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, et al. Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury. Biochem Biophys Res Commun. 2008;373:30–5.
59. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;297:842–57.
60. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD007176.
61. Gray SL, Anderson ML, Crane PK, et al. Antioxidant vitamin supplement use and risk of dementia or Alzheimer's disease in older adults. J Am Geriatr Soc. 2008;56:291–5.
62. Walker C. Antioxidant supplements do not improve mortality and may cause harm. Am Fam Physician. 2008;78:1079–80.
63. Bjelakovic G, Gluud C. Surviving antioxidant supplements. J. Natl. Cancer Inst. 2007;99:742–3.
64. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann. Intern. Med. 2005;142:37–46.
65. Mandal CC, Ganapathy S, Gorin Y, et al. Reactive oxygen species derived from Nox4 mediate BMP2 gene transcription and osteoblast differentiation. Biochem J. 2010;433:393–402.
66. Chandel NS, Maltepe E, Goldwasser E, Mathieu CE, Simon MC, Schumacker PT. Mitochondrial reactive oxygen species trigger hypoxia-induced transcription. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:11715–20.
67. Carriere A, Carmona MC, Fernandez Y, et al. Mitochondrial reactive oxygen species control the transcription factor CHOP-10/GADD153 and adipocyte differentiation: a mechanism for hypoxia-dependent effect. J Biol Chem. 2004;279:40462–9.
68. Winterbourn CC. Biological reactivity and biomarkers of the neutrophil oxidant, hypochlorous acid. Toxicology. 2002;181-182:223–7.
69. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling. Biosci. Rep. 2004;24:452–74.
70. Kajimura M, Fukuda R, Bateman RM, Yamamoto T, Suematsu M. Interactions of multiple gas-transducing systems: hallmarks and uncertainties of CO, NO, and H2S gas biology. Antioxid Redox Signal. 2010;13:157–92.
71. Motterlini R, Otterbein LE. The therapeutic potential of carbon monoxide. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:728–43.
72. Kimura H. Hydrogen sulfide: from brain to gut. Antioxid Redox Signal. 2010;12:1111–23.
73. Szabo C. Hydrogen sulphide and its therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:917–35.
74. Elrod JW, Calvert JW, Morrison J, et al. Hydrogen sulfide attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by preservation of mitochondrial function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:15560–5.
75. Foresti R, Bani-Hani MG, Motterlini R. Use of carbon monoxide as a therapeutic agent: promises and challenges. Intensive Care Med. 2008
76. Kobayashi A, Ishikawa K, Matsumoto H, Kimura S, Kamiyama Y, Maruyama Y. Synergetic antioxidant and vasodilatory action of carbon monoxide in angiotensin II - induced cardiac hypertrophy. Hypertension. 2007;50:1040–8.
77. Bloch KD, Ichinose F, Roberts JD, Jr, Zapol WM. Inhaled NO as a therapeutic agent. Cardiovasc Res. 2007;75:339–48.
78. Abraini JH, Gardette-Chauffour MC, Martinez E, Rostain JC, Lemaire C. Psychophysiological reactions in humans during an open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture. J Appl Physiol. 1994;76:1113–8.
79. Lillo RS, Parker EC, Porter WR. Decompression comparison of helium and hydrogen in rats. J Appl Physiol. 1997;82:892–901.
80. Lillo RS, Parker EC. Mixed-gas model for predicting decompression sickness in rats. J Appl Physiol. 2000;89:2107–16.
81. Fontanari P, Badier M, Guillot C, et al. Changes in maximal performance of inspiratory and skeletal muscles during and after the 7.1-MPa Hydra 10 record human dive. Eur J Appl Physiol. 2000;81:325–8.
82. Peters O, Back T, Lindauer U, et al. Increased formation of reactive oxygen species after permanent and reversible middle cerebral artery occlusion in the rat. J Cereb Blood Flow Metab. 1998;18:196–205.
83. Jaeschke H, Smith CV, Mitchell JR. Reactive oxygen species during ischemia-reflow injury in isolated perfused rat liver. J. Clin. Invest. 1988;81:1240–6.
84. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. 2007;361:670–4.
85. Buchholz BM, Kaczorowski DJ, Sugimoto R, et al. Hydrogen inhalation ameliorates oxidative stress in transplantation induced intestinal graft injury. Am J Transplant. 2008;8:2015–24.
86. Kawamura T, Huang CS, Tochigi N, et al. Inhaled hydrogen gas therapy for prevention of lung transplant-induced ischemia/reperfusion injury in rats. Transplantation. 2010;90:1344–51.
87. Nakao A, Kaczorowski DJ, Wang Y, et al. Amelioration of rat cardiac cold ischemia/reperfusion injury with inhaled hydrogen or carbon monoxide, or both. J Heart Lung Transplant. 2010;29:544–53.
88. Huang CS, Kawamura T, Lee S, et al. Hydrogen inhalation ameliorates ventilator-induced lung injury. Crit Care. 2010;14:R234.
89. Victor VM, Espulgues JV, Hernandez-Mijares A, Rocha M. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis: a potential therapy with mitochondria-targeted antioxidants. Infect Disord Drug Targets. 2009;9:376–89.
90. Xie KL, Yu YH, Pei YP, et al. Protective effects of hydrogen gas on murine polymicrobial sepsis via reducing oxidative stress and HMGB1 release. Shock. 2010;34:90–7.
91. Xie K, Yu Y, Zhang Z, et al. Hydrogen gas improves survival rate and organ damage in zymosan-induced generalized inflammation model. Shock. 2010;34:495–501.
92. Cai J, Kang Z, Liu WW, et al. Hydrogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia rat model. Neurosci Lett. 2008;441:167–72.
93. Chen CH, Manaenko A, Zhan Y, Liu WW, Ostrowki RP, Tang J, Zhang JH. Hydrogen gas reduced acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a focal ischemia rat model. Neuroscience. 2010;169:402–14.
94. Domoki F, Olah O, Zimmermann A, et al. Hydrogen is neuroprotective and preserves cerebrovascular reactivity in asphyxiated newborn pigs. Pediatr Res. 2010;68:387–92.
95. Ji X, Liu W, Xie K, et al. Beneficial effects of hydrogen gas in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress. Brain Res. 2010;1354:196–205.
96. Huang Y, Xie K, Li J, et al. Beneficial effects of hydrogen gas against spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits. Brain Res. 2011;1378:125–36.
97. Taura A, Kikkawa YS, Nakagawa T, Ito J. Hydrogen protects vestibular hair cells from free radicals. Acta Otolaryngol. (Stockh) 2010;130:95–100.
98. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice. Neuropsychopharmacology. 2009;34:501–8.
99. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64:753–61.
100. Liu J, Wang X, Shigenaga MK, Yeo HC, Mori A, Ames BN. Immobilization stress causes oxidative damage to lipid, protein, and DNA in the brain of rats. FASEB J. 1996;10:1532–8.
101. Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev. 2005;85:523–69.
102. Schapira AH. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2008;7:97–109.
103. Fu Y, Ito M, Fujita Y, et al. Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2009;453:81–5.
104. Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease. PLoS One. 2009;4:e7247.
105. Victor VM, Apostolova N, Herance R, Hernandez-Mijares A, Rocha M. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in atherosclerosis: mitochondria-targeted antioxidants as potential therapy. Curr Med Chem. 2009;16:4654–67.
106. Stocker R, Keaney JF., Jr Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev. 2004;84:1381–478.
107. Upston JM, Kritharides L, Stocker R. The role of vitamin E in atherosclerosis. Prog. Lipid Res. 2003;42:405–22.
108. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. Alpha-tocopherol supplementation in healthy individuals reduces low-density lipoprotein oxidation but not atherosclerosis: the Vitamin E Atherosclerosis Prevention Study (VEAPS) Circulation. 2002;106:1453–9.
109. Kolovou G, Anagnostopoulou K, Mikhailidis DP, Cokkinos DV. Apolipoprotein E knockout models. Curr Pharm Des. 2008;14:338–51.
110. Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Biochem Biophys Res Commun. 2008;377:1195–8.
111. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest. 2004;114:1752–61.
112. Kamimura N, Nishimaki K, Ohsawa I, Ohta S. Molecular Hydrogen Improves Obesity and Diabetes by Inducing Hepatic FGF21 and Stimulating Energy Metabolism in db/db Mice. Obesity (Silver Spring) 2011 in press.
113. Yao X, Panichpisal K, Kurtzman N, Nugent K. Cisplatin nephrotoxicity: a review. Am J Med Sci. 2007;334:115–24.
114. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Experimental verification of protective effect of hydrogen-rich water against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats using dynamic contrast-enhanced CT. Br. J. Radiol. 2010;83:509–14.
115. Itoh T, Fujita Y, Ito M, et al. Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389:651–6.
116. Cardinal JS, Zhan J, Wang Y, et al. Oral hydrogen water prevents chronic allograft nephropathy in rats. Kidney Int. 2010;77:101–9.
117. Sato Y, Kajiyama S, Amano A, et al. Hydrogen-rich pure water prevents superoxide formation in brain slices of vitamin C-depleted SMP30/GNL knockout mice. Biochem Biophys Res Commun. 2008;375:346–50.
118. Lin Y, Kashio A, Sakamoto T, Suzukawa K, Kakigi A, Yamasoba T. Hydrogen in drinking water attenuates noise-induced hearing loss in guinea pigs. Neurosci Lett. 2011;487:12–6.
119. Gu Y, Huang CS, Inoue T, Yamashita T, Ishida T, Kang KM, Nakao A. Drinking Hydrogen Water Ameliorated Cognitive Impairment in Senescence-Accelerated Mice. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. 2010;46:269–76.
120. Qian LR, Cao F, Cui JG, et al. The Potential Cardioprotective Effects of Hydrogen in Irradiated Mice. J. Radiat. Res. (Tokyo) 2010;51:741–7.
121. Cai JM, Kang ZM, Liu K, et al. Neuroprotective effects of hydrogen saline in neonatal hypoxia-ischemia rat model. Brain Res. 2009;1256:129–37.
122. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Hydrogen-rich saline improves memory function in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress. Brain Res. 2010;1328:152–61.
123. Chen C, Chen Q, Mao Y, et al. Hydrogen-rich saline protects against spinal cord injury in rats. Neurochem Res. 2010;35:1111–8.
124. Liu Q, Shen WF, Sun HY, et al. Hydrogen-rich saline protects against liver injury in rats with obstructive jaundice. Liver Int. 2010;30:958–68.
125. Mao YF, Zheng XF, Cai JM, et al. Hydrogen-rich saline reduces lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2009;381:602–5.
126. Qian L, Cao F, Cui J, et al. The potential cardioprotective effects of hydrogen in irradiated mice. J Radiat Res (Tokyo) 2010;51:741–7.
127. Shingu C, Koga H, Hagiwara S, Matsumoto S, Goto K, Yokoi I, Noguchi T. Hydrogen-rich saline solution attenuates renal ischemia-reperfusion injury. J Anesth. 2010;24:569–74.
128. Sun Q, Cai J, Liu S, Liu Y, Xu W, Tao H, Sun X. Hydrogen-rich saline provides protection against hyperoxic lung injury. J Surg Res. 2011;165:e43–9.
129. Zheng J, Liu K, Kang Z, et al. Saturated hydrogen saline protects the lung against oxygen toxicity. Undersea Hyperb Med. 2010;37:185–92.
130. Zheng X, Mao Y, Cai J, et al. Hydrogen-rich saline protects against intestinal ischemia/reperfusion injury in rats. Free Radic Res. 2009;43:478–84.
131. Oharazawa H, Igarashi T, Yokota T, et al. Protection of the retina by rapid diffusion of hydrogen: administration of hydrogen-loaded eye drops in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:487–92.
132. Kubota M, Shimmura S, Kubota S, et al. Hydrogen and N-acetyl-L-cysteine rescue oxidative stress-induced angiogenesis in a mouse corneal alkali-burn model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:427–33.
133. Nakabayashi M. Review of the ischemia hypothesis for ocular hypertension other than congenital glaucoma and closed-angle glaucoma. Ophthalmologica. 2004;218:344–9.
134. Thauer RK, Jungermann K, Decker K. Energy conservation in chemotrophic anaerobic bacteria. Bacteriol Rev. 1977;41:100–80.
135. Levitt MD. Production and excretion of hydrogen gas in man. N. Engl. J. Med. 1969;281:122–7.
136. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:486–94.
137. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur. Heart J. 2004;25:10–6.
138. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837–53.
139. Suzuki Y, Sano M, Hayashida K, Ohsawa I, Ohta S, Fukuda K. Are the effects of alpha-glucosidase inhibitors on cardiovascular events related to elevated levels of hydrogen gas in the gastrointestinal tract? FEBS Lett. 2009;583:2157–9.
140. Kajiya M, Sato K, Silva MJ, et al. Hydrogen from intestinal bacteria is protective for Concanavalin A-induced hepatitis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009;386:316–21.
141. Kajiya M, Silva MJ, Sato K, Ouhara K, Kawai T. Hydrogen mediates suppression of colon inflammation induced by dextran sodium sulfate. Biochem Biophys Res Commun. 2009;386:11–5.
142. Shimouchi A, Nose K, Takaoka M, Hayashi H, Kondo T. Effect of dietary turmeric on breath hydrogen. Dig Dis Sci. 2009;54:1725–9.
143. Chen X, Zuo Q, Hai Y, Sun XJ. Lactulose: an indirect antioxidant ameliorating inflammatory bowel disease by increasing hydrogen production. Med Hypotheses. 2011;76:325–7.
144. Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al. Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. Nutr Res. 2008;28:137–43.
145. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study. J Clin Biochem Nutr. 2010;46:140–9.
146. Nakayama M, Nakano H, Hamada H, Itami N, Nakazawa R, Ito S. A novel bioactive haemodialysis system using dissolved dihydrogen (H2) produced by water electrolysis: a clinical trial. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3026–33.
147. Xie K, Yu Y, Pei Y, Hou L, Chen S, Xiong L, Wang G. Protective effects of hydrogen gas on murine polymicrobial sepsis via reducing oxidative stress and HMGB1 release. Shock. 2010;34:90–7.
148. Chen H, Sun YP, Li Y, et al. Hydrogen-rich saline ameliorates the severity of l-arginine-induced acute pancreatitis in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2010;393:308–13.
149. Sun Q, Kang Z, Cai J, et al. Hydrogen-rich saline protects myocardium against ischemia/reperfusion injury in rats. Exp Biol Med (Maywood) 2009;234:1212–9.
150. Jazwa A, Cuadrado A. Targeting heme oxygenase-1 for neuroprotection and neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Curr Drug Targets. 2010;11:1517–31.
151. Park DJ, Agarwal A, George JF. Heme oxygenase-1 expression in murine dendritic cell subpopulations: effect on CD8+ dendritic cell differentiation in vivo. Am J Pathol. 2010;176:2831–9.
152. Ohta S, Nakao A, Ohno K. The 2011 Medical Molecular Hydrogen Symposium: An Inaugural Symposium of the Journal Medical Gas Research. Medical Gas Research. 2011;1:10.